Саймон Хелберг родился в Лос-Анджелесе в семье актёра Сэнди Хелберга. Саймон воспитывался в иудаизме, по его словам, «консервативно-реформистского толка, но с течением времени всё более реформистского».
Хелберг в 2002 году играет в восьмом сезоне скетч-шоу на канале MADtv. Его присутствие на MADtv ограничилось только одним сезоном, в конце которого его контракт не был продлен.
Хелберг появляется в 2002 году в фильме «Король вечеринок» как один из ботанов, для которых Ван Вайлдер устраивает вечеринку.
В 2004 году играет в 2-х эпизодах «Reno 911!» студента-гонщика в команде Raineesha X и сына покупателя яхты в «Не без моих усов». С 2004 по 2006 год играет Сета в американском ситкоме «Джоуи». С 2006 по 2007 небольшую роль в драме «Студия 60 на Сансет-Стрип»
Начиная с 2007 года Хелберг играет Говарда Воловица, весёлого инженера в ситкоме «Теория Большого взрыва». Роль Саймона — один из ярких и комичных персонажей телесериала, Говард Воловиц — маленький самоироничный инженер в Калифорнийском технологическом институте.
Дебютировал как режиссёр с фильмом «Не видать нам Париж, как своих ушей», где также сыграл главную роль. Один из любимых режиссёров комика — Вуди Ален, это можно заметить в его фильме. Кстати, близкий круг актера также считают его новым Вуди Аленом.