Смит начала карьеру как модель-подросток. Она переехала в Лос-Анджелес и планировала сниматься в рекламе, чтобы оплачивать учёбу в Калифорнийском университете. Она появилась в рекламе HBO во время Супербоула, благодаря чему её нашёл агент и предложил попробовать себя в актёрской профессии.
В 1996 году Смит сыграла бывшую девушку главного героя в фильме «Джерри Магуайер». Она наиболее известна по роли Мэри Винчестер в телесериале «Сверхъестественное». Она также исполнила роль Сары Леннокс, жены капитана Уильяма Леннокса (Джош Дюамель) в фильме «Трансформеры». Смит сыграла в большом количестве телесериалов, среди которых «Риццоли и Айлс» и «Мыслить как преступник».