Кунис начала карьеру в 1993 году, снявшись в нескольких рекламных роликах. В следующем году дебютировала на телевидении в эпизоде мыльной оперы «Дни нашей жизни», однако её прорыв произошёл только в 2008 году с ролью в фильме «В пролёте». Также известна озвучиванием Мег Гриффин в мультипликационном сериале «Гриффины». За свою более чем двадцатилетнюю карьеру снялась в около тридцати разножанровых фильмах, среди которых «Макс Пэйн», «Книга Илая», «Секс по дружбе», «Третий лишний», «Оз: Великий и Ужасный» и дилогия «Очень плохие мамочки». Одной из наиболее значимых ролей актрисы в кино является роль балерины Лили в фильме «Чёрный лебедь», за которую она была награждена премией «Сатурн» и номинировалась на «Золотой глобус» и Премию Гильдии киноактёров США за лучшую женскую роль второго плана.
Помимо кино, Кунис активно занимается и модельным бизнесом — её фотографии неоднократно появлялись на обложках многих журналов. Сотрудничала с домом моды Christian Dior и брендом Gemfields. Была неоднократно признана одной из самых высокооплачиваемых актрис Голливуда.