Джордж Сигал окончил Колумбийский университет в 1955 году. Вскоре он дебютировал на театральной сцене, а в 1961 году подписал контракт с кинокомпанией «Columbia Pictures», однако долгое время снимался только в эпизодах.
Успех пришел в 1965 году после роли в фильме Стэнли Крамера «Корабль дураков». Спустя год Джордж Сигал был номинирован на премию «Оскар» за роль в драме «Кто боится Вирджинии Вулф?». Снимался в картинах «Филин и кошечка», «Краденый камень», «Забавные приключения Дика и Джейн». В 1973 году за роль в фильме «С шиком» получил «Золотой глобус». 80-е годы стали периодом своеобразного «простоя» в карьере актера. Только в 1989 году он вернулся на большой экран в комедии «Посмотри, кто говорит». После больше снимался на телевидении, чем в кино. Одну из последних ролей актёр исполнил в фильме-катастрофе «2012».
Иногда Джордж Сигал выступает с джазовыми коллективами, играя на банджо. Это одно из любимых его увлечений.